Atherothrombose ist trotz der Fortschritte in der Medizin weltweit die führende Todesursache. Die vielschichtigen Pathomechanismen dieser Erkrankung werden von den derzeitig verfügbaren Therapeutika nur unzureichend abgedeckt und 95% der in Studien getesteten Kandidaten scheitern bereits in der frühen klinischen Entwicklungsphase.

Im Fokus des biosignATure Projekts liegen therapeutische Ansatzpunkte, die zentral für die Entstehung und den Verlauf der Erkrankung sind und das Potenzial für die Entwicklung von Medikamenten mit Zusatzwirkung zu herkömmlichen Behandlung haben. Hierfür werden modernste analytische Methoden der künstlichen Intelligenz angewendet, um aus Biodatenbanken mit tiefer klinischer Phänotypisierung und Multi-omics-Daten zu sequentiellen Zeitpunkten neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Die daraus resultierende Pipeline wird durch Daten aus der experimentellen, mechanistischen Forschung komplementiert.

Ein multidisziplinäres Gremium aus der translationalen Forschung, der Medikamentenentwicklung und der klinischen Anwendung evaluiert in biosignATure die Ergebnisse in allen Entwicklungsschritten für einen späteren klinischen Einsatz von innovativer RNA Technologie und der Nutzung von Biomarkerstrukturen.

In curATarget werden thrombo-inflammatorische Zielmoleküle identifiziert und priorisiert, die eine lokale Reprogrammierung von Immunreaktionen bei athero-thrombotischen Erkrankungen ermöglichen.

Thrombo-Inflammation, das Wechselspiel von entzündlichen und thrombotischen Prozessen, trägt erheblich zum Restrisiko in der Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen bei. Diese atherogenen Prozesse beeinflussen lokal die Immunantwort in der Gefäßwand. In diesem Projekt werden durch hochauflösenden Einzelzellanalysen in präklinischen und klinischen Proben pro- und anti-atherogene Funktionsveränderungen von Immunzellen molekular definiert und mit klinischen Biomarkerprofilen der Atherothrombose verknüpft. Im Rahmen des Gesamtprojekts werden standardisierte bioinformatische Pipelines und KI-basierte Methoden zur Klassifizierung immunologischer Veränderungen in athero-thrombotischen Läsionen und zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die zelltypspezifische Reprogrammierung entwickelt.

Das microbAIome-Projekt untersucht die Rolle des Mikrobioms bei der Atherothrombose. Hierbei werden insbesondere bioinformatische Analyse von RNA-Sequenzierungsergebnissen durchgeführt. In einem komplementären Ansatz werden klinische Mikrobiome aus Studienpopulationen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in keimfreie Empfängermäuse transplantiert, um die Rolle dieser Mikrobiome in der arteriellen Thrombose zu erforschen. Zusätzlich werden potentielle Zielstrukturen innerhalb des Sphingolipid-Synthesewegs mit Hinblick auf der Entstehung von Atherothrombose untersucht. Zusammen mit der Analyse von Stuhlproben von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen kann in diesem translationalen Projekt Wissen über die Auswirkungen des Darmmikrobioms auf kardiovaskuläre Erkrankungen generiert werden, das in Zukunft für eine optimale Diagnose, Stratifizierung und Behandlung von Patienten hilfreich sein wird.

Im Projekt curABodies möchten wir eine von TRON und BioNTech entwickelte Technologieplattform zusammen mit den Erkenntnissen aus hochqualitativen Krankheits- und Kohortenstudien, sowie der epidemiologischen und systemmedizinischen Expertise der Unimedizin Mainz nutzen, um neue krankheitsrelevante Autoantikörpersignaturen für kardiovaskuläre Erkrankungen in bisher nicht gekanntem Umfang und Auflösung zu identifizieren. Ziel ist es hierbei, die Autoantikörpersignaturen als Biomarker oder Zielstrukturen für die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Anwendungen nutzbar zu machen.

Die diAMs-Plattform nutzt hochauflösende quantitative datenunabhängige Massenspektrometrie-Technologien, die im Rahmen des Mainzer Forschungskerns DIASyM etabliert wurden. Die generierten mehrdimensionalen Datensätze auf Protein-, und Lipid-Ebene ermöglichen zusammen mit bioinformatischen Workflows und maschinellem Lernen eine umfassende Charakterisierung klinischer Proben und die Entschlüsselung komplexer pathophysiologischer Mechanismen bei unterschiedlichen Krankheitsbildern.

Die diAMs Plattform entwickelt und optimiert hochsensitive Methoden für die quantitative Charakterisierung von komplexen Proteomen, posttranslationalen Proteinmodifikationen und  Lipidimmunmodulatoren. Diese werden eingesetzt zur Identifikation Multi-OMICs-basierter Signaturen, die bei der Reprogrammierung von Makrophagen und Thrombozyten-Aktivierung induziert werden. Die diAMs-Plattform nutzt modernste bioinformatische Workflows für die Integration von Multi-OMICs Datensätzen und ihre Interpretation unter Verwendung biologischer Netzwerkdaten für Patientenstratifizierung und Biomarker-Erkennung.

Im Rahmen von curAIntervent soll unter Nutzung der in TRON etablierten RNA-Technologie der präklinische Grundstein für innovative Therapiemöglichkeiten gegen Atherothrombose erarbeitet werden, um die Basis für eine industrielle Arzneimittelentwicklung zu schaffen. Dieses Ziel soll gemeinsam mit unserem industriellen Partner, der resano GmbH, geleistet werden und zielt auf eine klinische Testung hin. Hierbei steht die Nutzung nanopartikulär formulierter, systemisch applizierter RNA im Vordergrund. Durch die Kooperation mit der AG von Herrn Prof. Lutz Nuhn (Universität Würzburg), soll eine Nanopartikelformulierung entwickelt werden, mit deren Hilfe targetierte Therapien der Atherothrombose ermöglicht werden sollen. Potentielle Zielstrukturen werden u.a. durch Anwendung von Methoden aus der Künstlichen Intelligenz auf Multi-Omics-Daten aus großen klinischen Kohorten und bevölkerungsbasierten Studien von unserem Partner, der Unimedizin Mainz, identifiziert. Hierbei liegt der Fokus auf Targetstrukturen, die klinisch relevant und einer medikamentenösen Therapie zugänglich sind.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachen ein Drittel aller Todesfälle weltweit. Davon ist die Atherothrombose Hauptursache für Herzinfarkt und Schlaganfall. Dabei löst sich ein Teil einer verdickten, verfetteten Blutgefäßwand. Das dabei entstehende Blutgerinnsel kann zu Gefäßverschluss und plötzlicher Unterbrechung der Blutversorgung führen. Trotz der Fortschritte in der Behandlung der Atherothrombose kommt es auch unter optimaler Therapie weiterhin zu Gefäßverschlüssen.

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines neuartigen Therapieansatzes, der gezielt das Zusammenspiel von Blutgerinnung und Entzündungsvorgängen in der Atherothrombose adressiert. Verschiedene Thrombozytenfunktionen spielen hierbei eine zentrale Rolle. Zusammen mit unseren Projektpartnern wollen wir durch Nukleinsäure-basierte Wirkstoffe Thrombozytenvorläufer im Knochenmark (Megakaryozyten) umprogrammieren, so dass diese therapeutisch wirksame Thrombozyten generieren. Dafür werden in der ersten Projektphase bei den Projektpartnern etablierte Techniken eingesetzt, um die Verpackung und Spezifität der Wirkstoffe zu optimieren. Außerdem wollen wir neue Nukleinsäure-basierte Wirkstoffe entwerfen und synthetisieren und deren Wirksamkeit untersuchen.

heartATech beschäftigt sich mit der Monozyten-Makrophagen-Reprogrammierung zur Verhinderung der ischämischen Herzinsuffizienz (IHF) nach Myokardinfarkt (MI) durch synthetisierte mRNA mit Lipoplex-Formulierung.

Monozyten sind im kardialen Remodeling durch synthetisierte mRNA mit Lipoplex-Formulierung adressierbar und können als therapeutisches Shuttle fungieren, um die Entwicklung einer IHF zu vermeiden. Ribotherapeutika können so entsprechende Signalwege gewebsspezifisch adressieren, um eine nebenwirkungsarme, effiziente immunmodulatorische Therapie nach MI zu erreichen. Wir wollen die Rolle der Gerinnungsproteasen und deren Rezeptoren für die Monozyten-Makrophagen getriebene kardiale Remodellierung nach MI untersuchen. Diese Funktionen sind essentiell für die Vermittlung einer überschießenden kardialen Fibrosierung. Wir planen die Untersuchung von Mäusen, deren die Säurewahrnehmenden Rezeptoren fehlen, so dass die Reprogrammierung proinflammatorischer Zellen hin zu gewebereparierenden Zellen nicht mehr möglich ist. Beide Rezeptoren könnten adressierbare Zielstrukturen sein, um kardiale und vaskuläre Dysfunktion bei IHF abzuschwächen.

Ziel von endoTArget ist die Entwicklung therapeutischer Strategien in der Autoimmunthrombose.

Autoimmune Erkrankungen führen zu kardiovaskulären Komplikationen und Thrombosen besonders im Antiphospholipidsyndrom. Mit der Entdeckung des pathogenen Targets für Antiphospholipidantikörper (aPL) eröffnen sich neue Therapieansätze für thrombo-inflammatorischen Erkrankungen. Die Assoziation von aPL mit einem schweren Verlauf in COVID-19 und Hinweise auf gefäßbettspezifische Aufnahme des SARS-CoV-2 Virus weisen auf überlappende Mechanismen von Autoimmunerkrankungen und Virusinfektionen in der thrombo-inflammatorische Endotheldysfunktion hin. Dieses Projekt wird diese prothrombotischen Mechanismen in Endothelzellen charakterisieren, das Repertoire von Autoantikörpern hinsichtlich endothelialer Targets mittels einer innovativen Biomarker Plattform aufklären und die Endothel-protektiven Effekte einer gezielten präklinischen Intervention in prothrombotischen Autoimmunmechanismen definieren.

Ziel von curAIscid ist es, Einzelprojekt-übergreifende KI-Problemstellungen gemeinsam zu bearbeiten und breit einsetzbare Lösungen zu entwickeln. Als wesentlich wurden vorab die folgenden vier Themen identifiziert:

Kleine Daten:Das Problem kleiner Datenmengen soll durch Ansätze wie Transferlernen, Datenerweiterung sowie wissensintensives maschinelles Lernen angegangen werden.

Erklärbarkeit:KI-basierte Vorhersagen können durch rein assoziative und nicht durch kausale Faktoren bedingt sein, was die Notwendigkeit unterstreicht, sowohl explainable AI als auch formale kausale Inferenzmethoden miteinander zu verbinden.

Repräsentationslernen und Phänotypisierung:Durch den Einsatz von bspw. Autoencoder-gestützter Dimensionalitätsreduktion können die Komplexität und das Rauschen in multidimensionalen Daten reduziert werden.

Privatsphäre und Fairness: Um Datenschutz und Vertraulichkeit von Daten zu gewährleisten sollen im Projekt Konzepte der sog. differentiellen Privatsphäre untersucht werden.

curAIvasc verfolgt das Ziel, innovative Technologien und Pipelines für die Analyse von multi-dimensionalen Biodaten zu Gefäßfunktion und -struktur zu entwickeln und sie in die patientenorientierte Forschung zu übertragen.

Hierzu werden das Deutsche Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz und die Universitätsmedizin Mainz die vaskulären Bildgebungsdaten der Gutenberg-Gesundheitsstudie und Krankheitsspezifischer Kohorten analysieren. Standardisierte Vorverarbeitungsschritte, Harmonisierungsprozesse und Qualitätskontrollen schaffen die Grundlage für eine KI basierte kohortenübergreifende Exploration der Daten, aus der eine moderne Deep Learning-basierte multi-dimensionale Pipeline zur bildbasierten Vorhersage des individuellen Krankheitsverlaufs und zur personalisierten Risikobewertung entwickelt wird.

Die Identifizierung der einflussreichsten Variablen soll dazu beitragen, neue biologisch begründete Einflussfaktoren zur Risikobewertung in die medizinische Forschung zu überführen und ein besseres Verständnis für die molekularen Prozesse der Atherothrombose zu schaffen.

Die Echokardiographie ist ein klinisch etabliertes Verfahren zur Bestimmung von Struktur- und Funktionsparametern des Herzens zur Klassifikation und Risikoabschätzung kardiovaskulärer Erkrankungen. Dies ist ein aufwändiger Prozess, der in der Klinik bisher auf der visuellen Auswertung aufgezeichneter Videoloops durch das klinische Personal basiert. Auch unterstützende elektronische Bildverfolgungstechniken beruhen noch immer auf der Auswahl definierter Bildbereiche durch medizinisches Personal und hängen stark von Expertise und Erfahrung ab.

In curAIheart werden innovative Methoden des maschinellen Lernens genutzt, um tiefgreifende Analysen von echokardiographischen Aufnahmen und digital aufgezeichneten Bildinformationen zu automatisieren. In die Analyse der Aufnahmen sollen die Bildschleifen selbst und auch molekularbiologische Daten eingehen, die eine tiefergehende Analyse erlauben werden. Die entwickelte Pipeline wird die Risikobewertungen und die Früherkennung kardiovaskulärer Erkrankungen verbessern und die Verknüpfung mit weiteren diagnostischen Daten ermöglichen.

curAIsig entwickelt innovative Technologien in der systemorientierten biomedizinischen Forschung. In der heutigen klinischen Praxis werden Analyseverfahren angewandt, die insbesondere bei Datenausreißern und kleinem Stichprobenumfang im Verhältnis zur Dimensionalität zu falschen Ergebnisinterpretationen führen können. Wir werden daher eine robuste Signalverarbeitung und statistische Lernmethoden zur Entdeckung neuartiger und reproduzierbarer Biomarkersignaturen entwickeln und anwenden.

Der erste Beitrag von curAIsig befasst sich mit autonomen Dysfunktionen, die zur Entstehung von atherosklerotischen Erkrankungen und deren Folgen führen. Hierbei werden neue Verfahren entwickelt, um klinisch robuste Biomarker anhand von Messungen der Herzfrequenzvariabilität zu extrahieren. Ferner werden neuartige Lernverfahren erforscht, um aus hochdimensionalen Multi-Omics- und Ergebnisdaten klinisch interpretierbare Modelle zu entwickeln. Diese werden wir auf Biodatenbanken der Universitätsmedizin Mainz anwenden im Kontext der Pathophysiologie der Atherothrombose bewerten.

curAIknow beschäftigt sich mit der Entwicklung von wissensbasierten Machine-Learning-Verfahren auf der Grundlage eines sehr großen biomedizinischen Wissensgraphen zur Nutzung innerhalb des curATime Clusters. Ein bestehender Wissensgraph, Ontosight, der nahezu das gesamte relevante öffentliche Wissen der Biowissenschaften abdeckt, soll mit umfangreichen Daten von gesunden Personen und Patienten kombiniert und integriert analysiert werden. Es werden zwei Richtungen verfolgt: Einerseits die Nutzung des Wissens a priori in Verfahren des maschinellen Lernens. Andererseits die Nutzung des Wissens a posteriori, um rein datengetrieben gelernte Machine-Learning-Modelle im nachhinein im Lichte vorhandenen Wissens zu überprüfen. Teil dieser Aufgabe ist die Entwicklung eines sogenannten Discovery Agents, der Verbindungen zwischen zwei Entitäten im Wissengraph neu entdeckt bzw. bewertet.

Das curAHub Projekt ist eine Initiative zur Entwicklung des Konzepts für eine professionelle Datenanalyse- und Technologieplattform für translationale biomedizinische Forschung.

Zentrum des Konzepts ist die geregelte Nutzung hochwertiger, multidimensionaler Daten aus longitudinalen Kohorten- und Patientenstudien und von externer Daten. Modernste KI-Tools und statistische Methoden sowie und wissenschaftliche Beratung bei Datenauswahl und Analysetechniken erleichtern die Umsetzung biomedizinischer Ergebnisse in die klinische Anwendung. Die Plattform wird eine rechts-und datenschutzkonforme, sichere digitale Umgebung bereitstellen, die die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Wissenschaft und Industrie fördert und so die synergistische Nutzung verschiedener Kompetenzen ermöglicht. Zudem wird eine rechtliche Beratung zur Markteinführung neuer Medizinprodukte, Patentierungen und Ausgründungen angeboten. Die Kommerzialisierung der konzeptionierten Plattform soll deren langfristige Nachhaltigkeit sichern.

Ziel von curAEducate ist die Etablierung eines umfassenden Netzwerks, das Talente und Fachkräfte interdisziplinär, intersektoral und translational aus- und weiterbildet und durch exzellente Zukunftsperspektiven an die RMP-Region bindet. Hierfür baut curAEducate eine Austauschplattform auf, in welcher ein Wissenstransfer durch das Zusammenbringen Forschender aller Erfahrungsstufen der Disziplinen Medizin, Biowissenschaften und KI stattfindet. In dieser werden Fellowships vergeben, um standortübergreifende Forschungsarbeiten zu fördern. Eine Nachwuchsakademie wird etabliert, in der u.a. auf curATime-Bedürfnisse abgestimmte Workshops angeboten werden. Ein Zusatzzertifikat zur Aneignung  translationaler Expertise wird etabliert und perspektivisch  in einen Masterstudiengang eingebunden. Als Lernmaterial dient ein neu erarbeitetes  Handbuch, das translationale Fallbeispiele erläutert. Im Rahmen von Hackathons werden curATime-spezifische Fragestellungen bearbeitet. Um Clusterangehörige langfristig an curATime und die RMP-Region zu binden, wird eine Recruitingplattform für die Stellengesuche der Partner und arbeitssuchender Fachkräfte etabliert.

curACulture bildet die Grundlage zur langfristigen Etablierung einer nachhaltigen, gemeinsamen, offenen, gleichberechtigten und innovativen Clusterkultur aller aktiven und assoziierten Partner. Das Konzept dient der Schaffung einer eigenen Clusteridendität sowie der Netzwerkverstetigung in der Region und der Vernetzung inner- und außerhalb Deutschlands. Neben einer offenen und transparenten Kommunikationskultur sollen über die Förderung der Kreativität und Exzellenz vielseitig anwendbare Forschungsergebnisse generiert werden.

Um dies zu verwirklichen werden im Rahmen des Projekts unsere curAMeet Clusterkonferenzen und die curATalk Seminarreihe in regelmäßigen Abständen durchgeführt, sowie die Presse- und Öffentlichkeitsarbeit koordiniert. Mit dem gezielten Mentoring-Programm curAMent und dem Equality-Reporting möchten wir die Chancengerechtigkeit verbessern und damit eine ausgewogenere Geschlechterverteilung und Vielfalt in Führungspositionen fördern. Außerdem wollen wir Forschende aktiv unterstützen und anspornen, sich mit Populationsheterogenitäten sowie Geschlechterunterschieden auseinanderzusetzen.